近期，来自兰州大学第二医院的焦作义教授团队在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》杂志上发表了题为“胃癌衍生外泌体let-7g-5p通过SERPINE1介导促进巨噬细胞M2型极化和胃癌进展”的科研论文（IF=114）。

研究背景

胃癌（gastric cancer，GC）是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）在肿瘤微环境中的重要性不言而喻，它们在肿瘤进展、免疫逃逸及治疗抵抗方面发挥着关键作用。TAMs可以分为M1和M2型，其中M1型具有抗肿瘤活性，而M2型则通过分泌细胞因子来促进肿瘤生长、血管生成及免疫抑制。由于肿瘤的侵袭性、转移性及治疗的耐药性，使得胃癌的治疗相当困难，传统的手术、化疗和放疗方法副作用较大。因此，选择性靶向M2型TAMs或抑制M2型极化，旨在重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME），成为一种更有效的治疗策略。

外泌体作为细胞间通讯的重要媒介，在TME的形成中扮演着重要角色。越来越多的证据显示，来自肝癌细胞的外泌体对M2巨噬细胞的极化有显著影响。目前虽然已有研究尝试通过影响TAMs的招募或耗竭来治疗癌症，但在临床应用效果并不理想。因此，寻找能够特异性抑制或重塑M2型极化TAMs的靶点，成为胃癌治疗策略中的一个前景方向。

研究成果及意义

在本研究中，作者首先利用转录组学和临床数据，从胃癌及其邻近组织中筛选出与M2巨噬细胞高浸润和不良预后相关的mRNA。通过单细胞测序，确立了SERPINE1在胃癌组织和细胞中的高表达与患者临床分期晚、预后差以及M2型巨噬细胞浸润水平增高之间的显著关联。研究表明，SERPINE1在胃癌细胞中过表达会促进肿瘤生长及M2型巨噬细胞极化。

接下来，作者通过miRNA测序、WB蛋白免疫印迹及CoIP免疫共沉淀实验，揭示了外泌体介导M2极化的分子机制：SERPINE1能够促使胃癌细胞衍生的外泌体将let-7g-5p转移至巨噬细胞，诱导其向M2型极化。通过后续的研究，发现外泌体let-7g-5p下调SOCS7蛋白水平，破坏其与STAT3的相互作用，解除对STAT3磷酸化的抑制，导致STAT3过度活化，从而驱动M2型极化。

最后，作者在异种移植瘤模型中进行的体内验证结果表明，胃癌细胞中SERPINE1表达升高会激活JAK2，增强STAT3与let-7g-5p启动子的结合并促进其转录，进而提高外泌体中let-7g-5p的水平。作者认为，胃癌细胞中的SERPINE1通过自分泌激活JAK2/STAT3信号通路，调节外泌体let-7g-5p的转移，促进M2型极化，最终推动胃癌的发展。

这一发现揭示了SERPINE1诱导M2型极化的新机制，并将其确定为胃癌免疫疗法和靶向治疗的潜在靶点。此外，该研究中使用尊龙凯时的外泌体专用无血清培养基（UR51102）进行胃癌细胞的培养实验，有效排除了外源血清外泌体的干扰，保证了细胞的正常生长和外泌体的正常分泌，为后续外泌体提取和纯化实验提供了高质量的细胞上清。

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